Il film inizia riprendendo la scena finale di Saw II: il detective Eric Mathews incatenato nel bagno di Saw I. Dopo aver provato, senza successo, a tagliare la catena, decide di tagliarsi il piede e liberarsi. Tuttavia dopo aver tentato di tagliarsi come aveva fatto il Dottor Gordon, decide di fratturarsi il piede colpendolo ripetutamente con la tavoletta di pietra con cui era stato ucciso Zep nel primo film. Il detective riesce così a sfilarsi la catena senza dover necessariamente tagliarsi il piede.

Lin Shaye torna nei panni della dottoressa Elise Rainier, la brillante parapsicologa che impiega la sua capacità di contattare i morti per aiutare le persone tormentate da entità sovrannaturali. Insidious 4: L’ultima chiave mostra le origini della medium protagonista della fortunata saga horror, la sua infanzia nel New Mexico segnata dalla presenza di “un uomo malvagio che la perseguita”.